Zehn Jahre sind seit dem Vorfall in Raccoon City vergangen, und der Präsident der Vereinigten Staaten hat beschlossen, die Wahrheit ans Licht zu bringen, in der Hoffnung, so die aktuelle Welle bioterroristischer Aktivitäten einzudämmen. An seiner Seite soll sein Freund und Überlebender von Raccoon City, Leon S. Kennedy, sein. Doch als der Ort selbst Ziel eines bioterroristischen Anschlags wird, muss Leon einem bis zur Unkenntlichkeit veränderten Präsidenten gegenübertreten und seine schwerste Entscheidung treffen. Gleichzeitig trifft Chris Redfield, Mitglied der Bioterrorism Security Assessment Alliance, in China ein, das ebenfalls von einem bioterroristischen Anschlag bedroht wird. Da kein Land vor diesen Angriffen und den darauf folgenden Ausbrüchen sicher ist, eint die gesamte Weltbevölkerung die Angst vor dem drohenden Untergang.

Zum ersten Mal in der Geschichte der Resident Evil-Reihe schließen sich die Publikumslieblinge Leon und Chris zusammen, um dieser beispiellosen Bedrohung zu begegnen. Ihnen schließen sich neue Charaktere an, jeder mit seiner eigenen Perspektive und Rolle in diesem unerbittlichen, globalen Horror-Abenteuer.